2型糖尿病和TCF7L2

更新时间:2018年12月14日
  • 作者:Ali Torkamani,博士;首席编辑:Keith K VAUX,MD更多的...
  • 打印

实践要点

转录因子7样2(TCF7L2)变种已与相关2型糖尿病在多个民族。 [123.4.5.6.7.]特异性相关变体增加了2型糖尿病的风险1.5倍的杂合子和2.4倍的纯合子中的2.4倍,对应于21%的群体应占风险。这使得TCF7L2变异性最强烈的已知型糖尿病的遗传危险因素。 [8.9.]

TCF7L2被发现为2型糖尿病敏感性基因在墨西哥 - 美国人口中映射到染色体10Q后。该地区后来在冰岛人口中精细映射,并在美国和丹麦队列中确认,风险轨迹被发现位于内含子3中TCF7L2基因。有迹象表明,该基因可能在癌症和糖尿病中发挥作用。 [10.]随后的研究表明,几种非编码遗传变异TCF7L2与英国,荷兰,芬兰,瑞典,法国,印度和日本的不同祖国群体的2型糖尿病风险有关。 [11.]

TCF7L2基因是多态的,以及多个位点已被确定,如rs10749127,rs10787475,rs11196224,rs12775879,rs17130188,rs290481,rs290487,rs290489,rs3750804,rs4918792,rs6585194,rs7085532,rs7094463,rs7919409,rs966227,rs7903146,rs11196205,和Rs12255372多态性。在这些单一核苷酸多态性(SNP)中,TCF7L2RS7903146(内含子4)显示与2型糖尿病的最强关联。 [12.]

非洲裔美国妇女2型糖尿病的发病率超过了美国白人女性的两倍。然而,虽然超过75 2型糖尿病的基因位点已在欧洲,亚洲和墨西哥裔人群中发现,只有3个新变种已经在非洲裔(AA)人口的全基因组关联分析(GWAS)发现;最值得注意的是SNPTCF7L2rs7903146,2型糖尿病迄今为止最显著相关的变异体。 [13.]

TCF7L2是WNT信号通路的转录因子和关键组分,并且参与了各种细胞谱系和器官的发展。 [14.]潜在的机制,使TCF7L2变体影响2型糖尿病包括其在脂肪发生,肌发育和胰岛胰岛发育中的作用,以及β细胞存活和胰岛素分泌颗粒功能。 [15.16.]在3T3-L1细胞和原脂肪细胞干细胞脂肪生成过程中TCF7L2蛋白增加。通过去除高迁移率组(HMG)-box DNA结合结构域在成熟脂肪细胞在体内导致全身葡萄糖耐受不良和肝胰岛素抗性TCF7L2蛋白的失活。这种表型与增加的皮下脂肪组织的质量,脂肪细胞肥大和炎症相关联。 [17.]它还参与的基因中高血糖素原和胰高血糖素样肽的GLP-1和GLP-2的转录调节;这些肽发挥餐后胰岛素分泌的作用。 [18.]

最后,TCF7L2多态性已经与胰岛素分泌,葡萄糖生产和葡萄糖耐受的损伤有关,通过对胰岛胰岛β细胞的直接作用。 [19.20.]事实上,葡萄糖代谢的失调,降低的胰岛素原的加工,并且可以以正常血糖个体中观察到抑胃肽和糖化血红蛋白(HbA1c)水平升高TCF7L22型糖尿病发病前的多态性。 [21.22.]

因此,虽然推动2型糖尿病的发育的具体机制仍然尚不清楚,但是有足够的证据表明这一点TCF7L2变体强烈预测类型的发展2型糖尿病和/或进展为从葡萄糖耐量降低糖尿病。 [20.23.]

下一个:

临床意义

虽然遗传测试TCF7L2可以帮助预测的发病率和2型糖尿病的发病率, [24.]最强的预测因子继续是阳性的家族史,体重增加指数增加,血压增加,增加血清甘油三酯,载脂蛋白A-1和肝酶,所有这些都在初始化代谢综合征之前。 [25.]事实上,预测力量TCF7L2变体与生活方式改变或二甲双胍治疗消失,而这些变化所产生的改进的胰岛素敏感性直接相对的病理影响TCF7L2变体。 [26.]这些数据表明,由...确定的2型糖尿病的遗传易感性TCF7L2变体可能证明可行的可行指标,用于早期干预和疾病预防。 [23.]

研究人员也正在探索是否TCF7L2变体可能用作剪裁定制治疗方案的标记。例如,DPP4是肽酶,其降低Incetin,例如GLP-1。 [27.]DPP4抑制剂增强Incetin刺激的胰岛素分泌并抑制胰高血糖素释放,从而有助于标准化血糖水平。如果对Incetin分泌的负面影响被证实为主要病理轴TCF7L2- 驱动2型糖尿病,DPP4抑制剂可能是抵抗和逆转的效果TCF7L2Incetin水平的变体。 [27.]TCF7L2多态性与对磺酰脲治疗的反应的变异有关,但这些效果可能太适度以引导护理。 [28.29.]

显然,临床效用TCF7L2变种与一些注意事项相关。首先,2特定型糖尿病风险的变种TCF7L2因人口而异。 [30.]类似效果的大小已在多个族群中观察到的最常见的研究TCF7L2变体,但必须进一步扩展到非白人群体的研究。其次,虽然效果大小TCF7L2变体比较大,危险分层和治疗个性化的一个更准确的了解会通过易感基因的大集合,而不是被告知TCF7L2独自的。

最终,TCF7L2可以证明用于疾病预防有希望的生物标志物用于那些具有升高的遗传易感性2型糖尿病。在此期间,但是,没有为常规筛查没有临床意义TCF7L2,和存在TCF7L2在评估患者的2型糖尿病的个体风险时,应与其他糖尿病患者风险增加相关的变体。

以前的
下一个: