2型糖尿病和TCF7L2

更新日期:2018年12月14日
  • 作者:Ali Torkamani博士;主编:Keith K Vaux医学博士更多…
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练习要点

转录因子7样2(TCF7L2)的变异2型糖尿病在多个民族中。 [123.4.5.6.7.]特异性相关变异在杂合子中增加1.5倍,在纯合子中增加2.4倍,对应的人群归因风险为21%。这使得TCF7L2变异性最强烈的已知型糖尿病的遗传危险因素。 [8.9.]

TCF7L2被发现为2型糖尿病敏感性基因在墨西哥 - 美国人口中映射到染色体10Q后。该地区后来在冰岛人口中精细映射,并在美国和丹麦队列中确认,风险轨迹被发现位于内含子3中TCF7L2基因。有迹象表明,这种基因可能在癌症和糖尿病中发挥作用。 [10.]随后的研究表明,几种非编码遗传变异TCF7L2在英国、荷兰、芬兰、瑞典、法国、印度和日本的不同祖先人群中,与2型糖尿病风险相关。 [11.]

TCF7L2基因是多态的,以及多个位点已被确定,如rs10749127,rs10787475,rs11196224,rs12775879,rs17130188,rs290481,rs290487,rs290489,rs3750804,rs4918792,rs6585194,rs7085532,rs7094463,rs7919409,rs966227,rs7903146,rs11196205,和Rs12255372多态性。在这些单一核苷酸多态性(SNP)中,TCF7L2Rs7903146(内含子4)与2型糖尿病的相关性最强。 [12.]

在美国,非裔美国女性的2型糖尿病发病率是白人女性的两倍多。然而,尽管在欧洲、亚洲和墨西哥祖先人群中发现了超过75个2型糖尿病基因位点,但在非洲祖先(AA)人群的全基因组关联研究(GWAS)中只发现了3个新的变异;最值得注意的是SNPTCF7L2Rs7903146是迄今为止与2型糖尿病最显著相关的变异。 [13.]

TCF7L2是一种转录因子,是Wnt信号通路的关键组成部分,参与了多种细胞谱系和器官的发育。 [14.]潜在的机制TCF7L2变异对2型糖尿病的影响包括其在脂肪生成、肌肉生成、胰岛发育以及β细胞存活和胰岛素分泌颗粒功能中的作用。 [15.16.]TCF7L2蛋白在3T3-L1细胞和原代脂肪干细胞成脂过程中升高。TCF7L2蛋白通过去除体内成熟脂肪细胞的高迁移率基团(HMG)-box DNA结合域而失活,导致全身葡萄糖耐受和肝脏胰岛素抵抗。这种表型与皮下脂肪组织体积增加、脂肪细胞肥大和炎症有关。 [17.]它还参与胰高血糖素原和胰高血糖素样肽GLP-1、GLP-2基因的转录调控;这些肽在餐后胰岛素分泌中发挥作用。 [18.]

最后,TCF7L2基因多态性已经通过对胰岛细胞的直接影响与胰岛素分泌、葡萄糖生产和葡萄糖耐受性受损有关。 [19.20.]确实,在血糖正常的患者中,可以观察到糖代谢失调、胰岛素原加工减少、胃抑制肽和糖化血红蛋白(HbA1c)水平升高TCF7L22型糖尿病发病前的多态性 [21.22.]

因此,虽然推动2型糖尿病的发育的具体机制仍然尚不清楚,但是有足够的证据表明这一点TCF7L2变异强烈预测2型糖尿病的发展和/或由糖耐量受损发展为糖尿病。 [20.23.]

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临床意义

虽然遗传测试TCF7L2可以帮助预测2型糖尿病的发病率和发病率, [24.]最有力的预测因素仍然是家族史阳性、体重指数升高、血压升高、血清甘油三酯、载脂蛋白A-1和肝酶水平升高,所有这些都在代谢综合征开始之前。 [25.]事实上,预测力量TCF7L2变异会随着生活方式的改变或二甲双胍的治疗而消失,而这些改变所带来的胰岛素敏感性的提高直接与糖尿病的病理影响相反TCF7L2变体。 [26.]这些数据表明2型糖尿病的遗传易感性是由TCF7L2变异可能被证明是早期干预和疾病预防的可行指标。 [23.]

研究人员也在探索是否TCF7L2变体可能用作剪裁定制治疗方案的标记。例如,DPP4是肽酶,其降低Incetin,例如GLP-1。 [27.]DPP4抑制剂增强Incetin刺激的胰岛素分泌并抑制胰高血糖素释放,从而有助于标准化血糖水平。如果对Incetin分泌的负面影响被证实为主要病理轴TCF7L2- 驱动2型糖尿病,DPP4抑制剂可能是抵抗和逆转的效果TCF7L2肠促胰岛素水平的变异。 [27.]TCF7L2多态性与磺酰脲治疗反应的变化有关,但这些影响可能过于温和,无法指导治疗。 [28.29.]

显然,它的临床效用TCF7L2变量与一些注意事项相关。首先,特定的2型糖尿病变异风险TCF7L2因人口不同而不同。 [30.]对于最常被研究的一些种族,也观察到类似的效应大小TCF7L2变种,但研究必须进一步扩展到非白人人群之外。第二,虽然效应大小TCF7L2变异相对较大,更准确的风险分层和治疗个人化的图像将由更大的易感基因集合而不是TCF7L2一个人。

最终,TCF7L2可能被证明是一种很有前途的生物标记物,可用于2型糖尿病遗传易感人群的疾病预防。然而,与此同时,常规筛查并没有临床作用TCF7L2,以及……的存在TCF7L2在评估患者的2型糖尿病风险时,应结合其他已知预测因素考虑与2型糖尿病风险增加相关的变异。

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